如果经过改变生活方式，不能改善反流症状者，应开始系统的药物治疗。第一可以使用H2受体阻滞剂。H2受体阻滞剂是现阶段临床治疗胃食管反流的主要药物。此类药物减少胃酸的分泌，降低反流液对食管黏膜的损伤作用，缓解症状，促进食管黏膜的愈合。第二，质子泵抑制剂。质子泵抑制剂是经过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制胃壁细胞内的质子泵，产生较H2受体阻滞剂更强更持久的抑酸效应。临床上用的比H2受体阻滞剂会更多一点，疗效相对也更稳定。第三，使用一些促动力药。胃食管反流病本身是一种动力障碍性疾病，常存在食管、胃运动功能的异常，因此当用H2RAS和PPI治疗无效的时候，可以用一些促胃肠动力药。促动力药治疗GERS的疗效和H2RAS相似，但对于伴有腹胀、嗳气等动力障碍症状者效果明显优于抑酸剂。第四，会用到黏膜保护剂，比如多见的硫糖铝和铝碳酸镁药物。特别是硫糖铝作为一种局部作用制剂，服用硫糖铝之后对胃食管反流症状的控制和食管炎的愈合和标准剂量的H2RAS疗效相似。此外就是联合治疗。抑酸剂治疗无效，且经食管测压证实有食管动力异常的病人，可试用促动力药联合抑酸剂治疗。2～3级的食管炎病人经西咪替丁联合西沙必利治疗后，症状的缓解及食管炎的愈合均较单用的药物效果更好。