乙状结肠癌的发病原因相对复杂，可能是由环境，饮食以及生活习惯和遗传因素等协同作用的结果。多数乙状结肠癌是由腺瘤性息肉演变而来，经历增生腺瘤癌变，各阶段及相应的染色体改变，癌变涉及多基因参和。乙状结肠癌的发病和饮食因素密切相关，其中包括低纤维饮食，高脂，高蛋白饮食，缺乏微量元素和维生素，其中包括缺乏钙、硒、钼、抗氧化维生素A、C、E和β-胡萝卜素。遗传因素在乙状结肠癌发病中也起着重要作用，约5%至20%的乙状结肠癌为遗传性乙状结肠癌，有乙状结肠癌家族史者，直系家属患乙状结肠癌的风险较无家族史者高。年龄大于50岁，长时间的精神抑郁也是以上结肠癌的危险因素。如果病人经常进食腌制，熏制，富含硝酸盐和亚硝酸盐的食物也会增加乙状结肠癌的发病。如果病人有溃疡性结肠炎，克罗恩病也会增加乙状结肠癌的发病率。如果长时间不运动，便秘，患有血吸虫病等，也会增加乙状结肠癌的发病。