骨肉瘤发病的原因至今尚不清楚，主要和遗传因素和环境因素共同作用有关。部分学者认为基因的异常变化和骨肉瘤的发生有直接关系，病毒感染的环境因素、化学和物理刺激等外部因素也和骨肉瘤的发生有关。在病毒等外界因素的影响下，下肢负重发生细胞突变，可能和骨肉瘤的形成有关。经研究发现，肿瘤的快速生长是由于肿瘤骨样组织和骨组织经过软骨期直接和间接形成而造成的。所以，这些都可能是骨肉瘤发生的原因。